Ο διεθνής Ουρουγουανός εντάχθηκε στη «βασίλισσα» το 1957 και στη συνέχεια κατάκτησε ένα Διηπειρωτικό Κύπελλο, έξι πρωταθλήματα κι ένα Κύπελλο Ισπανίας, πραγματοποιώντας 337 εμφανίσεις σε εννέα σεζόν.

«Ο Σανταμαρία θα μείνει για πάντα στη μνήμη μας ως ένα από τα μεγάλα σύμβολα της ομάδας μας. Ήταν μέλος μιας ομάδας που θα μείνει στη μνήμη όλων των Μαδριλένων και των οπαδών του ποδοσφαίρου παγκοσμίως», δήλωσε ο πρόεδρος της Ρεάλ, Φλορεντίνο Πέρεθ.

Ο εκλιπών έπαιξε 25 φορές για την Εθνική Ουρουγουάης, ενώ εκπροσώπησε επίσης την Ισπανία σε 16 αγώνες. Αγωνίστηκε για την «Σελέστε» στο Παγκόσμιο Κύπελλο του 1954 στην Ελβετία και αργότερα έπαιξε για την Ισπανία στο Παγκόσμιο Κύπελλο του 1962, στη Χιλή.

Μετά την ποδοσφαιρική καριέρα του προπόνησε την Ολυμπιακή ομάδα της Ισπανίας στους Αγώνες της Πόλης του Μεξικού το 1968 και στους Ολυμπιακούς Αγώνες της Μόσχας το 1980. Ήταν επίσης προπονητής της Ισπανίας στο Παγκόσμιο Κύπελλο του 1982 στην έδρα της και πέρασε επτά σεζόν ως προπονητής της Εσπανιόλ, επιβλέποντας 252 αγώνες.